乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一種世界性疾病。發展中國家發病率高，據統計，全世界無癥狀乙肝病毒攜帶者(HBsAg攜帶者)超過2.8億，我國約占1.3億。多數無癥狀，其中1/3出現肝損害的臨床表現。目前我國有乙肝患者3000萬。乙肝的特點為起病較緩，以亞臨床型及慢性型較常見。無黃疸型HBsAg持續陽性者易慢性化。本病主要通過血液、母嬰和性接觸進行傳播。乙肝疫苗的應用是預防和控制乙型肝炎的根本措施。
簡介
乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝臟炎性病變為主并可引起多器官損害的一種傳染病。本病廣泛流行于世界各國，主要侵犯兒童及青壯年，少數患者可轉化為肝硬化或肝癌。因此，它已成為嚴重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國當前流行最為廣泛、危害性最嚴重的一種傳染病。乙型病毒性肝炎無一定的流行期，一年四季均可發病，但多屬散發。近年來乙肝發病率呈明顯增高趨勢。
原學
乙型肝炎病毒(HBV)為專一的嗜肝病毒，近年由于核酸分子雜交技術的進展，在肝外器官細胞也能檢出HBV-DNA。通過北京乙肝肝病毒試驗研究提供了在肝外細胞復制的證據。人HBV也可能在肝外細胞內復制，有待深入研究。HBV感染者血清經電鏡檢查有3種病毒顆粒：①Dane顆粒(HBV顆粒)，外殼蛋白HBsAg，核心含有HBV-DNA及HBVDNAp(DNA-多聚酶)、HBcAg、HBeAg;②小球形顆粒;③管形顆粒。后二者為HBV復制過程中過剩的病毒外殼(HBsAg)，不含核酸。HBV基因組(HBV-DNA)由雙鏈不完全環形結構的DNA組成，含3200個核苷酸。由于其宿主范圍較小，體外細胞培養分離病毒尚未成功。近年隨著分子克隆技術的應用及體外培養細胞系轉染的成功，對HBV復制過程有了進一步的了解。HBV-DNA分為負鏈(長鏈)及正鏈(短鏈)所組成。其負鏈有4個開放讀碼框架(Open Reading Frame，ORF)：①S基因區，由S基因，前S2(pre-S2)基因、前S1(pre-S1)基因組成。分別編碼HBsAg，pre-S、pre-S1及多聚人血清白蛋白受體(PHSA-R);②C基因區，由前C基因和C基因組成。分別編碼HBeAg及HBcAg;③P基因區，編碼HBV-DNAp，并具有逆轉錄酶活性;④X基因區，編碼HBxAg，并具有激活HBcAg基因的作用。
HBV復制過程
HBV基因組雖為雙鏈環形DNA，但其復制過程有RNA逆轉錄病毒的特性，需要逆轉錄酶活性產生RNA/DNA中間體，再繼續進行復制。其過程為：①在由病毒和/或細胞來源的DNA-p作用下，正鏈首先延伸形成共價閉合環狀DNA(Covalently Closed Circular DNA)。②以此為模板，通過宿主肝細胞酶的作用轉錄成復制中間體。③再以此為模板，通過逆轉錄酶的作用，形成第一代和第二代DNA。此雙鏈DNA部分環化，即完成HBV-DNA的復制。
病毒基因變異
乙肝病毒為DNA病毒，是一種反轉錄病毒，病毒反轉錄的過程是利用自身DNA聚合酶進行的。但是由于乙肝病毒復制需要經過前基因組RNA中間體、利用病毒本身缺乏校對酶活性的DNA聚合酶反轉錄成負鏈DNA，較其他DNA病毒易于變異，可以發生一個核苷酸(點突變)和多個核苷酸的變異，此外在宿主的免疫壓力下，其相關基因也不斷出現各種各樣的變異，從而確保其在復制過程中的生物學優勢。[1]
由于HBV不同區域的變異性導致的免疫逃逸性及致病性在臨床上時常發生，給乙肝的診斷、治療帶來了許多問題。乙肝病毒基因變異包括：乙肝病毒S基因變異，乙肝病毒PreC區變異，乙肝病毒基本核心啟動子(BCP)變異，乙肝病毒p基因變異
HBV突變株研究
由于HBV復制方式有其特殊性，即mRNA中間體進行逆轉錄過程中，由于缺乏校對酶(Proofreading Engymes)易發生HBV-DNA序列內變異。①S區基因突變導致HBsAg亞型改變及血清HBsAg陰性、HBV-DNA陽性乙型肝炎，使臨床診斷困難。一些人接種乙型疫苗后產生抗-HBs，但仍可被HBV的S區基因突變株感染，而逃避宿主的免疫反應。②前C基因區突變與HBV感染后免疫及重型肝炎發病有關。一般認為乙型肝炎患者HBeAg轉陰，抗-HBe轉陽，表示HBV復制活躍程度減弱，臨床癥狀好轉。然而，一些患者當HBeAg轉陰后，仍有病毒復制及病情進行性發展，其血清中除檢出HBsAg和抗-HBe外，還可檢出HBV-DNA、抗-HBcIgM，肝內HBcAg陽性，排除其他致肝損害的原因，提示病情變化與HBV有關。其特點為不易自然緩解，常發展為肝硬化，抗病毒治療反應差。經研究表明，此類患者系感染了前C基因突變HBV突變株。③P區基因突變可致HBV復制減弱或停止。④X區基因突變可使HBxAg合成障礙。
HBV近況
近年發現一些HBV感染者抗-HBc始終測不出;有些恢復期患者也測不出抗-HBs，甚至有些患者HBV標志均陰性，但能檢出HBV-DNA，在肝細胞內和肝細胞膜上存有HBcAg和HBsAg。將這類患者血清感染黑猩猩可引起典型的肝炎表現。曾有學者稱之為HBV2。近年研究表明，這些患者的血清中HBV-DNA序列分析，發現S區、C區、X區有多個點突變，提示HBV2為HBV的突變株。
HBV基因突變株產生的原因，是病毒適應宿主細胞環境和抵抗其免疫反應一種選擇，可以發生于HBV自然感染、HBV疫苗接種，特異性免疫治療和干擾素治療過程中，或者開始初次HBV感染即為一種HBV突變株感染。
特異性診斷指標及其臨床意義
一、HBsAg及抗HBs
HBsAg 血清中HBsAg陽性是HBV感染的標志。本身具有抗原性，無傳染性。但由于HBsAg常與HBV同時存在，故認為是傳染性標志之一。但須注意，HBV-DNA可自X基因區終點起逆向與肝細胞發生整合，整合后的S基因表達較強，不斷產生HBsAg，整合的HBcAg基因組被抑制，不表達HBeAg、HBcAg，在這種情況下，即使HBV已從體內清除，而HBsAg仍可持續陽性，從理論上講，這種HBsAg陽性血液并無傳染性。急性HBV感染后，血清中首先出現HBsAg，整個急性期均可陽性，至恢復期可滴度下降或轉陰。如HBsAg持續陽性半年以上，稱為慢性HBsAg攜帶者(無癥狀HBsAg攜帶者)，可持續陽性達數年。一般認為HBsAg滴度與病變程度不成比例。肝功能正常，HBsAg滴度高，肝臟可重要病變，若HBsAg陰性及DNAp陰性，表示無重要傳染性。反之，肝功能異常，HBsAg滴度不高，肝臟可有明顯病變，如有部分肝硬化、肝癌患者呈HBsAg陰性或低滴度。無癥狀HBsAg攜帶者或慢性活動性乙型肝炎均可有相同的HBsAg滴度變化不能代表病情的輕重，因此分解此不能將HBsAg滴度的變化作為判斷病情輕重和藥物治療效的指標。
用免疫電鏡及免疫熒光法在肝細胞漿內證實有HBsAg,而血清中HBsAg陰性，其機制尚無確切解釋。已知原因之一是現用的RIA檢測法，其測試靈敏度為10-5,尚不能測出最低感染量(10-7)，因此有10%假陰性，故對HBsAg的判斷，以陽性有診斷意義，陰性不能排除HBV感染。近年發現血清中HBV標志均陰性，而在白細胞或肝細胞內檢出HBV-DNA，說明確定或除外HBV感染不能單憑HBsAg是否陽性，應與其他標志結合判斷。
HBsAg有10個亞型，各亞型間存在不完全的交叉免疫。近年用亞型單克隆抗體研究表明，d和y、w和r決定簇可以同時存在于同一病毒抗原顆粒上，形成adwr、aywr、adyw和adyr復合亞型。其機制為①不同亞型病毒的雙重感染;②單一亞型病毒感染后，有的HBV-DNA發生點突變。臨床表現病情反復，肝臟損害較重，因而有的HBV感染者血清中同時HBsAg陽性、抗-HBs陽性。
抗-HBs 為感染HBV或接種乙肝疫苗后產生的一種保護性抗體。抗-HBs在初次感染HBV后6～23周出現，約20%在感染早期出現，進入恢復期在HBsAg消失后數月至1年抗-HBs。抗-HBs陽性表示已獲得免疫。定量檢測抗-HBs的效價，認為抗-HBs效價≥IUml表示有保護性。
pre-S1、pre-S2
二。pre-S1、pre-S2、及pre-S
1.pre-S1、pre-S2。二者均為HBV復制指標。
2.抗-pre-S若檢測抗pre-S陽性表示HBV正在或已被清除。
HBcAg及抗-HBC
三。HBcAg及抗-HBC
HBcAg 為HBC復制指標。外周血中無游離的HBcAg，當Dcne顆粒經去垢劑處理后，HBcAg可釋放出來，所以血清中一般測不出。存在于受染的肝細胞核和肝勻漿中。近年認為HBcAg在肝細胞中存在是引起免疫反應導致肝細胞壞死的重要靶抗原，抗-HBc有免疫效應。
抗-HBc 為HBV感染的標志。抗-HBc IgM陽性是急性或近期HBV感染的指標，提示有病毒復制。其效價高代表急性期，效價低代表為慢性HBV感染或無癥狀HBsAg攜帶者。抗-HBc IgG陽性表示為既往感染HBV的指標。
單項抗-HBc陽性，見于下列情況：①HBV急性感染后的恢復早期(窗期)，HBsAg消失，抗-HBs尚未出現。②獲得免疫后-HBs消失，或低于檢出水平。③HBsAg攜帶者，HBsAg在檢出水平以下。④抗-HBc被動由母體通過胎盤轉至胎兒。
HBeAg 為HBV
四、HBeAg 為HBV復制的重要指標。
存在于乙肝表面抗原陽性血液中。遇到HBsAg陰性而HBeAg陽性時，原因有：①檢測HBsAg的方法不敏感;②血清中類風濕因子(RF)的干擾;③HBsAg與已抗-HBs形成免疫復合物，測不出HBsAg;④在HBsAg消失或抗-HBs出現后，血清中仍有Dane顆粒，其外殼HBsAg被-HBs包裹，測不出HBsAg
⑤試劑及操作等因素，可致HBeAg假陽性。
HBV-DNA
五、HBV-DNA及DNA-p
HBV-DNA陽性是表示HBV復制的最可靠指標。近年用多聚酶鏈反應(PCR)這一體外DNA擴增技術，使靈敏度提高100倍以上(10FGfg/ml)，可測出極微量的病毒。HBV-DNA-p是HBV核心所具有的DNA-p，在病毒復制過程中起逆轉酶作用。DNA-p活性是表示HBV復缺點活力的重要指標。HBV-DNA及DNA-p檢測有助于判斷HBV感染者病毒復制程度及傳染性大小，較靈敏評價抗病毒藥物的療效。
總之，HBV標志出現的順序為
HBsAg、HBeAg、抗-HBc-(抗-HBcIgM、抗-HBcIgG)、抗-HBe、抗-HBs，同時檢測以上各項可說明HBV感染所處的階段。
乙肝病毒的四大特性
一、嗜肝性。乙肝病毒感染人體后，隨著血流進入肝臟，通過肝細胞膜上的乙肝病毒受體直接與肝細胞膜結合，先脫去外殼，其核心進入胞漿;然后脫去核殼，其病毒基因進入吒扣胞核內復制(即相當于繁殖)。治療藥物必須是小分子才能進入細胞內，而且還要對肝細胞無毒性作用。
二、泛嗜性。隨著檢驗技術的進步，發現乙肝病毒可以感染淋巴細胞不能達到的組織,如周圍血單核細胞、脾;骨髓、淋巴結、小腸、胰腺、腎上腺、睪丸、卵巢等。一般人認為將已肝病毒引起的肝硬化或肝癌手術切除，換一個無乙肝感染的正常的肝全好些。其實不然，近年肝移置術后結果提示，在沒有采取任何預防乙肝預防措施的前提下，乙肝病毒相關性肝病行肝移植術后，乙肝病毒的再感染率高達90%。采取乙肝高價免疫球蛋白和拉米呋定聯合抗病毒措施，可使其再感染率降低至30%。可見患者體內其他組織潛伏病毒，是術后肝臟再感染的來源。
三、變異性。乙肝病毒是一種易于變異的病毒,為了逃避機體對其消除和殺傷而發生的變異，可在乙肝病毒結構不同部位發生，變異可自發或在藥物治療后發生。變異的乙肝病毒不僅對人體致病性發生改變，還將影響對乙型肝炎的診斷、治療和預防。發生變異的乙肝病毒對以首有效的藥特產生抵抗打;從而降低療效或產生耐藥現象。
四、不可殺性。乙肝病毒進入人體的肝細胞內，在細胞酶的作用下，最后形成共價閉合環狀基因(CCCDNA),它是形成乙肝病毒的原始模板，穩定的生存于細胞核內，不斷的復制乙肝病毒。當今尚未研究出一種殺滅這種模板的藥物。目前使用的藥物主要是抑制模板的復制，一旦停藥解除抑制作用，這種模板又會重新復制乙肝病毒。
怎樣判斷乙肝
怎樣判斷乙肝傳染性：
乙肝的發病呈家族或單個散發，先天或出生時感染者，一般病毒攜帶往往呈慢性甚至終身攜帶，后天感染者的一般很少發生慢性乙肝。從這個角度看乙肝的傳染性主要是針對家族成員以及血液，血制品，手術，外傷等情況而言。一般接觸幾乎不會導致HBV感染而引起慢性乙肝。絕大多數的正常人，接觸HBV后，體內都有正常的免疫臨視系統及處理系統，病毒侵入體內，可及時被發現并于以清除，這樣一個過程，大多數人都在不知不覺中進行和完成。如果出現以下幾情況，均可以為HBV處于高傳染期。
1，乙肝“三對”(HBV五項指標)檢查時出現大三陽的情況，即表面抗原(HBsAG)E抗原(HBeAG)核心抗體(HBcAB)同時陽性，這是HBV經典組合模式。其中E抗原陽性是HBV復制的直接證據，這種情況出現，表示體內有HBV復制，傳染性強。(分為乙肝表面抗原、表面抗體、E抗原、E抗體、核心抗體、乙肝前S1抗原)
2，乙肝“三對”檢查，出現小三陽的情況即表面抗原，E抗體，核心抗體同時陽性。同時乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)呈陽性，說明HBV有變異情況發生，雖然E抗原為陰性，但及HBV-DNA卻為陽性，足以說明HBVAB處于復制狀態傳染強。
3，乙肝“三對”檢查，出現表面抗原，核心抗體為陽性，甚至于只有核心抗體為陽性時，HBV-DNA檢測仍為陽性，這依然反映HBV仍處于復制狀態，傳染性強。
4，乙肝“三對”檢查，只有核心抗體為陽性，但核心抗體的免疫球旦白M(抗HBCIGM)為陽性，也說明具有傳染性。
5，乙肝“三對”檢查，全部為陰性，但是肝功能異常，進一步檢查HBV-DNA或抗HBCIGM為陽性，也可說明HBV仍具傳染性。
6，如果血液HBV檢查沒有發現陽性指證，但及肝功持續異常，經肝組織活檢，發現HBV E抗原或核心抗體為陽性，仍可說明乙肝有傳染性，衡量乙肝是否傳染的最重要指標是HBV-DNA和E抗原，無論什么情況下，只要這兩項呈陽性，就可認為，具有傳染性。
7，針對乙肝的檢測，患者還需要進行“乙肝病毒變異檢測”，很多乙肝患者長期治療效果不佳，需要考慮病毒是否已經產生變異，造成耐藥，防止盲目治療。
甲肝和乙肝的區別
多年以來，人們總是把甲肝和乙肝混為一談，很多朋友也因此貽誤了病情，后果嚴重。因此，了解甲肝和乙肝的區別很有必要。甲肝和乙肝的區別主要體現在傳播途徑上、傳染性的強弱和治療的難度大小上，下面做具體介紹：
甲肝和乙肝的傳播途徑
甲肝主要經糞-口途徑傳播(消化道傳播)。被甲肝病人大便污染的水、食物等，未經徹底消毒被人飲用或食用就很容易引起甲肝的暴發流行。近年來由水產品傳播的甲肝屢有發生，泥蚶、毛蚶、牡蠣、醉蟹等均可成為甲肝病毒攜帶物。
乙肝的傳播途徑比較多，具體有以下幾個方面：
1.血液傳播：經血液或血制品傳播乙肝病毒。
2.醫源性傳播：由醫療過程中各種未經消毒或消毒不徹底的注射器、針頭等引起感染或拔牙用具及其它創傷性醫療器消毒不嚴格而導致感染。另外，吸毒者因共用污染的針頭和注射器也可能會導致感染。
3.母嬰傳播：患急性乙肝和攜帶乙肝病毒表面抗原陽性的育齡婦女，通過妊娠和分娩將乙肝病毒傳給新生兒。
4.性接觸傳播：個體在與乙肝患者或病毒攜帶者進行性接觸或生活密切接觸時可通過男性的精液、女性的陰道分泌物引起感染。
預防
應采取以疫苗接種和切斷傳播途徑為重點的綜合性措施。
一。乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白(HBIG)的應用在目前HBsAg攜帶者廣泛存在，傳染源管理十分困難的情況下，控制和預防乙型肝炎，關鍵性措施是用乙肝疫苗預防。我國已將乙肝疫苗接種納入計劃免疫，此外下列人群亦為乙肝疫苗接種的適應癥：①HBsAg陽性，特別是HBeAg同時陽性母親所生的新生兒;②乙肝高發區3歲以下幼兒;③醫務人員，接觸血液的人員;④多次接受輸血及血制品的患者;⑤HBsAg陽性者家庭成員，尤其是配偶，凡是患有急性或慢性疾病或對福爾馬林和抑菌劑硫柳汞過敏者禁用。
接種乙肝疫苗因人而異我國應用的免疫劑量和程序;①HBsAg陽性孕婦的新生兒用30μg免疫3針;②HBsAg陰性孕婦的新生兒第1針為30μg，第2、3針各為10μg;③高危人群，如腎透析患者和其他職業性與乙肝密切接觸者用20μg免疫3針;④其他一般易感人群(包括兒童、成人)10μg免疫3針。以上均按0、1、6月免疫程序，但新生兒第1針應在出生后24小時內接種，免疫效果更好。也有用0、1、2月免疫程序者。目前多主張對高危人群(尤其HBsAg陽性，同時HBcAg陽性孕婦的新生兒;意外受HBV感染，如被HBsAg陽性血液污染的針頭刺傷或被HBsAg陽性血液濺入眼結膜或口腔粘膜或輸入HBsAg陽性血液、手術刀損傷皮膚等)，一般應立即(24小時之內)肌肉注射乙肝免疫球蛋白。如HBIG每毫升含抗-HBs200IU以上者可注射0.5～0.7ml/kg。
目前國內生產的HBIG，其抗-HBs含量為每毫升60～160IU(多數100IU)，因此用量為0.075～0.2ml/kg(依含量不同而定)。劑量以能使體內抗-HBs達100mIU/ml以上為度(有保護作用)。注射HBIG后，要接種乙肝疫苗3針，第1針30μg，第2、3針各10μg，按0、1、6月程序接種。乙肝疫苗注射部位以上臂三角肌肌肉注射為宜。乙肝疫苗副作用很輕，多為局部疼痛，偶有紅腫或硬結，可有發熱、疲乏者。>38℃者1.8%，罕見引起格林-巴利綜合征(0.5/10萬)。關于加強注射問題，意見不一致。由于接種3針后抗體可維持3～5年，若測定抗-HBs≤10mIU/ml，加強1次(10或20μg)，遇有下列情況應予加強免疫：如高危人群，包括醫務人員，特別是血透析工作者;經常接受血制品者;配偶中一方為HBcAg陽性者，包括已注射過疫苗的另一方。
乙肝疫苗可與其他疫苗如百白破、卡介苗、麻疹疫苗、脊髓灰質炎疫苗等任何一種計劃免疫制品聯合免疫，未見明顯互相干擾作用。接種乙肝疫苗后，有5%～15%接種者無應答，不產生抗-HBs。是當前研究的一個熱點。免疫無應答主要是于HBsAg孕婦的新生兒中。孕婦血清HBV-DNA含量高，是導致免疫失敗的主因。也有認為無應答者已有HBV的感染。是否與HBV突變株有關，有待研究。
二。切斷傳播途徑重點在于防止通過血液和體液傳播。措施為：①注射器、針頭、針灸針、采血針等應高壓蒸氣消毒或煮沸20min;②預防接種或注射藥物要1人1針1筒，使用1次性注射器;③嚴格篩選和管理供血員，采用敏感的檢測方法;④嚴格掌握輸血和血制品。小三陽也就是說乙肝病毒攜帶者是不存在傳染性的。
